Механизмы действия антибиотиков

АНТИБИОТИКИ. КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Механизмы действия антибиотиков

Антибиотики (от греч. anti—против, bios—жизнь) —это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.

  Антибиотики,   применяемые   в   медицинской   практике,  продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями.

К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

Классификация Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

В настоящем разделе будут рассмотрены антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии. Они представлены следующими группами:

По спектру антимикробного действия антибиотики отличаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины).

Ряд антибиотиков обладает широким спектром действия (тетрациклины, левомицетин и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии, хламидии (так называемые крупные вирусы) и ряд других возбудителей инфекций (табл. 27.1; рис. 27.1).

Механизм действия

Таблица 27.1. Основной механнзм н характер антнмнкробного действия антнбиотиков

Спектр действия Антибиотики Основной механизм антимикробного действия Преимущественный характер антимикробного действия
Антибиотики, влияю­щие преимуществен­но на грамположи-тельные бактерии Препараты бензилпеницил-лина Полусинтетические пеницил-лины ЭритромицинОлеандомицин Угнетение синтеза  клеточ­ной стенки То жеУгнетение синтеза белка То же БактерицидныйБактериостатичес-кий
Антибиотики, влияю­щие на грамотрица-тельные бактерии Полимиксины Нарушение   проницаемости цитоплазматической     мем­браны Бактерицидный
Антибиотики ши­рокого спектра дей­ствия Тетрациклины Левомицетин Стрептомицин Неомицин Мономицин Канамицин Ампициллин Имипенем Цефалоспорины Рифампицин Угнетение синтеза белка То жеУгнетение синтеза клеточ­ной стенки То же Угнетение синтеза РНК Бактериостатический Бактерицидный

Рис. 27.1. Примеры антибиотиков с разными спектрами антибактериального действия.

Рис. 27.2. Основные механизмы антимикробного действия антибиотиков.

Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, либо подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект).

Известны следующие основные механизмы антимикробного действия антибиотиков (рис. 27.2):

1)  нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому принципу действуют пенициллины, цефалоспорины);

2)  нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, полимиксинами);

3)  нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют тетрациклины, левомицетин, стрептомицин и др.);

4)  нарушение синтеза РНК (рифамницин).

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при их малой токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих.

Состоит клеточная стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N-ацетил-глюкозамин, N-ацетил-мурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L- и D-аминокислоты). В связи с этим вещества, нарушающие ее синтез (например, пенициллины), обладают выраженным антимикробным действием и практически не влияют на клетки макроорганизма.

Определенную роль, возможно, играет неодинаковое количество мембран, окружающих те 1 активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные, мембраны.

По-видимому, важное значение принадлежит отличиям в химическом составе отдельных клеточных компонентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и размножения клеток макро- и микроорганизмов, а следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов.

В целом проблема избирательности действия антибиотиков, как и других антимикробных средств, нуждается в дальнейших исследованиях.

Таблица 27.2. Возможные неблагоприятные влияния ряда антибиотиков

1 Отмечается в основном при применении цефалоридина.

В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомицину, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно — к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину, редко—к полимиксинам.

Возможна так называемая перекрестная устойчивость, которая относится не только к применяемому препарату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (например, ко всем тетрациклинам).

Вероятность развития устойчивости уменьшается, если дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а также при рациональной комбинации антибиотиков.

Если к основному антибиотику возникла устойчивость, его следует заменить другим, «резервным» (Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам (обладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей токсичностью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов). Поэтому их назначают лишь при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам.), антибиотиком.

Побочное действие Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают и целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм.

Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реакции немедленного и замедленного типов (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок, контактные дерматиты и др.).

Кроме того, антибиотики могут обладать побочными свойствами неаллергической природы и токсическим действием.

Результатом прямого раздражающего действия антибиотиков являются диспепсические явления (тошнота, рвота, понос), болезненность на месте внутримышечного введения препарата, развитие флебитов и тромбофлебитов при внутривенных инъекциях антибиотиков.

Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и др. (примеры приведены в табл. 27.2).

Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например пищеварительного тракта.

Последнее может благоприятствовать размножению других микроорганизмов, не чувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, протея, синегнойной палочки, стафилококков).

Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне действия антибиотиков широкого спектра действия.

Несмотря на большое распространение антибиотиков в медицинской практике, поиски новых, более совершенных препаратов этого типа ведутся в довольно значительных масштабах. Усилия исследователей направлены на создание таких антибиотиков, которые в максимальной степени сочетали положительные качества и были лишены отрицательных свойств.

Такие «идеальные» препараты должны обладать высокой активностью,  выраженной избирательностью действия , необходимым антимикробным спектром, бактерицидным характером дествия, проницаемостью через биологические мембраны (в том числе гематоэнцефалический барьер), эффективностью в разных биологических средах.

Они не должны вызывать быстрого развития устойчивости микроорганизмов и сенсибилизации  макроорганизма. Отсутствие попочных эффектов, минимальная токчность и большая широта терапевтического действия — все это также относится к числу основных требований, предъявляемых к новым антибиотикам.

Кроме того, важно, чтобы препараты антибиотиков были технически доступны для приготовления на фармацевтических предприятиях и имели низкую стоимость.

Харкевич Д. А. Фармакология

Источник: http://www.liveanimal.ru/veterinariya/lekarstvennye-preparaty/antibiotiki-klassifikatsiya-mekhanizm-dejstviya-pobochnye-effekty

Механизмы действия антибиотиков

По клиническому применению антибиотики принято разделять на основные, или антибиотики выбора, и резервные антибиотики.

1) Основные, или антибиотики выбора – препараты, которые имеют оптимальное соотношение риска и пользы, и с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганизмов, вызвавших заболевание.

2) Резервные антибиотики применяются в случае устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости макроорганизмом основных антибиотиков. Резервные антибиотики обычно обладают меньшей активностью, у них более выражены побочные эффекты, они обладают большей токсичностью и к ним быстро развивается резистентность.

На клеточном уровне действие антибиотика может быть:

1) бактериостатическим – антибиотик блокирует репликацию и деление клеток и не вызывает их гибели. Клетки сохраняют способность к росту и размножению, если удаляется антибиотик;

2) бактерицидным– в присутствии антибиотика клетка гибнет.

По механизму действия антибиотики делят на:

— ингибиторы синтеза компонентов микробной стенки или активаторы разрушающих ее ферментов (бактерицидные) – пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы;

Механизм действия связан с подавлением синтеза или сборки липопротеида наружной мембраны грамотрицательных бактерий.

— нарушающие структуру и функцию цитоплазматических мембран (бактерицидные): полимиксины, полиеновые антибиотики;

— ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы (бактерицидные): рифамицины, гризеофульвин;

— ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: бактерицидные – аминогликозиды, бактериостатические – хлорамфеникол, тетрациклин, фузидин, линкомицин, макролиды;

Очень часто антибиотики, не изменяя (микроскопически) структуры клетки, нарушают отдельные жизненно важные функции ее. Например, лизоцим ослабляет, а часто даже блокирует всасывающую и выделительную способность клетки. В результате даже простые метаболиты в такой микробной клетке становятся для нее сильнейшим ядом.

Одним из основных видов противомикробного действия антибиотиков является ингибирование ферментов.

Исследования показали, что наиболее часто антибиотики тормозят ферментные реакции и несколько реже препятствуют образованию самих ферментов, но часто наблюдается и то и другое влияние.

Чаще всего бывает подавление активностиоксидаз, фосфоролидаз, редуктаз, т. е. таких ферментов, которые совершенно необходимы для метаболизма большого числа бактерий, особенно патогенных.

В механизме противомикробного действия антибиотиков (так же, как и сульфаниламидов) большое значение имеет имитация по принципу стереоизомерии (изомерии, обусловленной различным пространственным расположением атомов в молекуле.

Соединения стереоизомеров имеют одну общую формулу и характеризуются одинаковой направленностью связей, но отличаются друг от друга пространственным расположением атомов или атомных групп). Например, в состав протоплазмы входят левовращающие изомеры аминокислот, а в большинстве антибиотиков аминокислоты правовращающие.

Доказательством тому служит высокая бактерицидность пенициллина с наличием в нем диметилцистеинаправой конфигурации. В отличие от этого пенициллин синтезированный, содержащий диметилцистеин левой конфигурации, не действует противомикробно.

Важную роль в действии антибиотиков играет появление значительного количества антиметаболитов. Часто наблюдается ослабление функций метильных групп, а все процессы метилирования являются важнейшими в жизнедеятельности живого вещества, и нарушение их ведет к гибели микроба.

Точно так же антибиотики влияют и на макроорганизм. Но в отличие от действия их на микроорганизм в макроорганизме нарушается только незначительная часть ферментов. Это вызывает образование комплекса компенсаторных реакций, которые не подавляют, а активизируют некоторые виды метаболизма.

Под влиянием многих антибиотиков нарушается формирование нуклеиновых кислот и нуклеотидов в микробной клетке. В результате образуется не пластический белок, а ненужные или вредные для микроба вещества.

Подобный аспект действия касается также многих ферментов, коферментов и апоферментов, что ведет к подавлению ферментной активности в микробной клетке, а во многих случаях и к извращению ее.

Всё это быстро приводит к гибели микробной клетки.

Многие антибиотики нарушают процессы протеолиза (ферментативного расщепления белков до пептидов и аминокислот).

Например, левомицетин препятствует синтезу белка, эритромицин изменяет отдельные аминокислоты – глицин, глутаминовую кислоту, лизин, аспарагиновую кислоту и аланин.

Однако и в этих направлениях его влияние слабее, чем влияние левомицетина: он выводит из строя только часть каждой из упомянутых аминокислот.

Абсолютное большинство молекулярных изменений, вызываемых антибиотиками, являются общими для живого вещества микробной и животной клеток.

Разница заключается главным образом в том, что в микробной (одиночной) клетке они гораздо длительнее, резче выражены и труднее восстанавливаются.

В животных тканях все вызываемые ими процессы проходят так же, но они слабее и кратковременнее, а поэтому часто не подавляют, а активизируют многие жизненно важные функции.

Читайте также:  Сумамед группа антибиотиков

Различие в действии на микро- и макроорганизмы увеличивается еще больше от того, что антибиотики изменяют многие процессы метаболизма только микроорганизмов.

Например, стрептомицин нарушает реакции пировиноградной и щавелево-уксусной кислот в цикле Кребса. Эти реакции свойственны всем клеткам, но у животных они протекают в митохондриях, недоступных для стрептомицина.

В бактериальной же клетке такие реакции ничем не защищены и легко нарушаются антибиотиком.

Источник: https://megaobuchalka.ru/1/23370.html

Механизмы действия антибиотиков на клеточные мишени

Ингибиторы синтеза клеточной стенки. Таким действием обладают b-лактамные антибиотики, к числу которых относятся пенициллины, цефалоспорины, нокардицин А, сульфазецин, тиенамицин и др. Все перечисленные соединения имеют в своем составе b-лактамное кольцо (рис. 18.1).

Мишенью этих антибиотиков является бактериальный фермент гликопептидтранспептидаза, который катализирует формирование поперечных сшивок в молекуле муреина.

b-Лактамные антибиотики имеют структурное сходство с фрагментом субстрата этого фермента (-D-Аla-D-Аla-OH) и связываются в активном центре транспептидазы таким образом, что b-лактамное кольцо оказывается в непосредственной близости от остатка серина.

Гидроксильная группа серина участвует в формировании устойчивой ковалентной связи с атомом углерода нестабильного b-лактамного кольца (рис. 18.1). В результате образуется неактивная ацилированная форма транспептидазы, которая не способна катализировать реакцию транспептидирования (глава 14).

Такое ингибирование фермента является необратимым, а действие антибиотиков носит бактерицидный характер: дефектная клеточная стенка не обладает должным запасом прочности и при увеличении клетки в процессе роста или осмотического поступления в нее воды разрушается.

Кроме b-лактамных антибиотиков, нарушение процесса синтеза клеточных стенок бактерий вызывает полипептидный антибиотик бацитрацин А.

Показано, что молекула бацитрацина может связывать в тройной комплекс с ионами двухвалентных металлов молекулу фосфорилированного липидного переносчика. В результате не происходит дефосфорилирование липидного переносчика, т. е. регенерация его свободной формы.

В таком случае не могут осуществиться все стадии синтеза муреина, в которых задействован липидный переносчик, и не формируется клеточная стенка (бактерицидный эффект).

Следует добавить, что перечисленные антибиотики наиболее активны против грамположительных бактерий, поскольку именно их клеточные стенки содержат большое количество муреина. Для эукариот эти антибиотики малотоксичны, что объясняется отсутствием в их клетках основной мишени — ферментов и других компонентов синтеза муреина.

Антибиотик циклосерин — производное аминокислоты серин подавляет активность двух ферментов, участвующих в синтезе муреина: аланинрацемазы и D-аланил-D-аланинсинтетазы. Он активен против широкого круга бактерий, малотоксичен, но у людей может вызывать расстройства нервной системы.

Мембрано-активные антибиотики. Мишенью этих антибиотиков является, в первую очередь, плазматическая мембрана бактерий. Полимиксины (группа пептидных антибиотиков с циклолинейной структурой) способны связываться с фосфатными группами кардиолипина, фосфатидилэтаноламина и других кислых липидов, входящих в структуру липидного бислоя мембран.

При этом наблюдается нарушение проницаемости мембраны — очень серьезное повреждение, влияющее на весь клеточный метаболизм (в первую очередь, происходит «потеря» ионов, создающих градиент на мембране).

Кроме этого, полимиксины активируют фосфолипазы наружной мембраны грамотрицательных бактерий, что приводит к разрушению липидного бислоя.

Эти нарушения носят бактерицидный характер, а действие полимиксинов направлено, в первую очередь, против грамотрицательных бактерий, обладающих дополнительной (наружной) мембраной.

Похожим образом действуют на мембраны полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин, леворин, трихомицин).

Их молекулы содержат сопряженную систему двойных связей, а мишенью действия является мембрана. Полиеновые антибиотики связываются со стеролами особой структуры, которые преобладают в мембранах грибов.

В результате в мембранах образуются крупные поры, приводящие к нарушению проницаемости.

Нарушают проницаемость мембран также антибиотики-ионофоры, описанные в главе 4.

Ингибиторы трансляции. К этой группе относится значительное количество антибиотиков (рис. 18.

2), среди которых наибольшее распространение имеют тетрациклины, аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицины, неомицины, гентамицины), хлорамфеникол, макролидные антибиотики (эритромицины, олеандомицин, лейкомицины, тилозин).

Особенностью этих веществ является способность связываться с рибосомами, блокируя синтез белка.

Следует отметить, что большинство перечисленных антибиотиков характеризуется избирательностью связывания именно с субъединицами (или их составными частями) 70S-рибосом, присутствующими в клетках прокариот. Поэтому данные антибиотики специфичны по отношению к прокариотам. Их действие носит в основном обратимый характер, и поэтому они обусловливают чаще бактериостатический эффект.

Связываясь с рибосомами, ингибиторы трансляции либо препятствуют взаимодействию с рибосомами аминоацилтранспортных РНК (тетрациклины), либо ингибируют инициацию трансляции (стрепто-мицин), либо ингибируют активность пептидилтрансферазы — структур-ной части 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол), либо нарушают процесс транслокации рибосомы (эритромицин) и т. п.

Антибиотик пуромицин имеет структурное сходство с концевым фрагментом акцепторной ветви аминоацил-тРНК, но он значительно меньших размеров.

Благодаря этому пуромицин способен быстро связываться с А-участком рибосом (70S и 80S), однако после присоединения к аминогруппе пуромицина пептидного остатка (пептидилтрансферазная реакция) весь комплекс отщепляется от рибосомы из-за отсутствия кодон-антикодонового взаимодействия.

Пуромицин обладает высокой токсичностью по отношению к эукариотическим клеткам, поскольку не имеет избирательности связывания с 70S-рибосомами. Этот антибиотик активен против бактерий, простейших, гельминтов, а также некоторых злокачественных опухолей.

Антибиотики-интеркаляторы. Действие этих антибиотиков основано на способности встраиваться (интеркалировать) в молекулы ДНК. Таким действием обладает, например, актиномицин D(рис. 18.2), адриамицин, дауномицин.

Молекула актиномицина, в частности, встраивается своей плоской гетероциклической частью между параллельными плоскостями пар оснований ДНК. Подобным образом ведет себя дауномицин, две молекулы которого интеркалируют своими гетероциклическими ядрами между плоскостями пар оснований G/C.

При таком воздействии локально нарушается структура ДНК, что приводит к ингибированию процессов репликации и транскрипции.

Поскольку структура ДНК отличается высокой консервативностью, антибиотики-интеркаляторы активны и в отношении ДНК эукариот, что делает их высокотоксичными. Эти антибиотики находят применение при химиотерапии злокачественных опухолей, клетки которых, как известно, делятся быстрее нормальных, а значит, и матричные процессы, на которые воздействуют названные антибиотики, в них более активны.

ДНК-тропные антибиотики. Эти антибиотики взаимодействуют с молекулами ДНК, приводя к их разрушению. Классическим примером служат митомицины (А, В, С), а также порфиромицин.

Действие названных антибиотиков осуществляется двумя путями: во-первых, модификацией пуриновых оснований, во-вторых, формированием поперечных сшивок между антипараллельными цепями ДНК. Как результат, происходит подавление процесса репликации, возникают ошибки репликации, а также происходят разрывы молекулы ДНК.

Еще один тип антибиотиков — блеомицины вызывают многочисленные одно- и двухнитевые разрывы в молекулах ДНК.

Большинство ДНК-тропных антибиотиков высокотоксичны и используются в качестве противоопухолевых препаратов.

Ингибиторы транскрипции. Кроме уже названных антибиотиковинтеркаляторов, транскрипцию подавляют рифамицины. Эти антибиотики взаимодействуют с ДНК-зависимыми РНК-полимеразами прокариот, в частности с b-субъединицей минифермента. Связывание носит нековалентный характер, однако оказывается довольно прочным, из-за чего нарушается процесс синтеза цепей РНК.

Ингибиторы ферментативных процессов. В качестве таких антибиотиков выступают уже рассмотренные выше пенициллины, цефалоспорины, циклосерин, хлорамфеникол и др.

Кроме того, следует отметить антимицин, подавляющий процесс транспорта электронов между цитохромами в дыхательной цепи, олигомицин, связывающийся с ферментами, обусловливающими сопряжение окисления субстратов с фосфорилированием, новобиоцин, являющийся ингибитором фермента ДНК-гиразы (принимает участие в репликации), актиномицин А, ингибирующий активность цитохром С-редуктазы.

Дата добавления: 2016-05-30; просмотров: 1758;

Источник: https://poznayka.org/s2527t1.html

MED24INfO

По клиническому применению антибиотики принято разделять на основные, или антибиотики выбора, и резервные антибиотики. Основные, или антибиотики выбора, это те препараты, которые имеют оптимальное соотношение риска и пользы, и с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганизмов, вызвавших заболевание.

Резервные антибиотики применяются в случае устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости макроорганизмом основных антибиотиков. Резервные антибиотики обычно обладают меньшей активностью, у них более выражены побочные эффекты, они обладают большей токсичностью и к ним быстро развивается резистентность.

По степени значимости в терапии бактериальных инфекций антибиотики делятся на антибиотики I, II, III, IV поколений. Поколения антибиотиков различаются между собой по величине относительного коэффициента эффективности воздействия на бактериальные клетки. Обычно в клинической практике срок появления антибиотиков нового класса составляет 10 лет.

В первую очередь это связано с тем, что за это время вырабатываются устойчивые штаммы микроорганизмов к старым антибиотикам. Однако такое разделение антибиотиков на поколения не всегда связано со сроками внедрения в практику новых препаратов соответствующей группы.

Так, классификация це- фалоспоринов построена на спектре антибактериального действия, а появление нового поколения связывают с новым спектром их антибактериальной активности. На клеточном уровне действие антибиотика может быть (рис. 1): бактериостатическим, когда антибиотик блокирует репликацию и деление клеток и не вызывает их гибели.

Клетки сохраняют способность к росту и размножению, если удаляется антибиотик; бактерицидным, когда в присутствии антибиотика клетка гибнет. Антибиотик оказывает бактерицидный эффект, так как он взаимодействует с субклеточными структурами, необратимо нарушая их целостность или функции.

При этом антибиотик из-за высокого сродства связывается с ферментом или клеточными структурами, необходимыми для поддержания жизнеспособности клетки, практически необратимо. Антибиотики, обладающие бактериостатическим действием, взаимодействуют с субклеточными структурами, на которые они влияют с меньшим эффектом,Рис.1.

Действие антибиотиков in vitro так что комплекс антибиотика с этой структурой диссоциирует, и последняя вновь становиться активной. Клеточная стенка у большинства бактериальных клеток тонкая, эластичная, ригидная, защищает микробную клетку от внешних воздействий и определяет форму микроорганизма.

Одновременно клеточная стенка поддерживает постоянство внутренней среды и защищает клетку от разрушения при высоком внутриклеточном осмотическом давлении. Через клеточную стенку происходит транспорт питательных веществ в клетку и выделение метаболитов.

Структура и состав элементов клеточной стенки определяет способность воспринимать определенные красители, что позволило дифференцировать микроорганизмы на грамполо- жительные и грамотрицательные. Основным компонентом клеточной стенки бактерий является пептидогликан.

Пептидогликана значительно больше в грамположительных бактериях (до 40 слоев), в то время как у грамотрицательных бактерий всего 1-2 слоя. В состав пептидогликана входят N—ацетилг- люкозамин и N—ацетилмурамовая кислота.

Пептидог- ликаны состоят из двух мономерных цепочек: ацетил- мурамовой кислоты (М) и ацетилглюкозамина (G), рас- положенных поочередно и соединенных гликозидны- ми связями. Цепи соединены между собой четырехаминокислотными пептидами. Пептиды ответвляются от остатков ацетилмурамовой кислоты и образуют трехмерную структуру.

Помимо трехмерной пептидогли- кановой сети, состоящей из гликопептидов и муреина, в клеточной стенке имеются и другие полимеры (полисахариды, липопротеины и т.д.). Грамположительные микроорганизмы имеют несложную, но мощную клеточную стенку, состоящую из множества слоев пептидогликана, белка и тейхоевых кислот.

Мембранные тейхоевые кислоты представлены цепями из чередующихся остатков глицерина или риби- та и фосфатов. У грамотрицательных бактерий клеточная стенка тоньше, чем у грамположительных, но гораздо сложнее. Она состоит из нескольких слоев.

Читайте также:  Можно ли вылечить цистит без антибиотиков

Внутренний слой образован пептидогликаном и не имеет тейхоевой кислоты, отдален от плазматической мембраны периплаз- матическим пространством, в котором функционируют некоторые ферменты. Снаружи от пептидогликанового слоя расположена наружная мембрана, представляющая собой двойной слой липополисахарида, дающий начало структуре, сходной с плазматической мембраной.

Слои пересекаются молекулами белков, некоторые из них выполняют транспортные функции. Наружную поверхность клеточный мембраны покрывает сложный липополисахаридный слой. В стенке клеточной мебраны находятся ферменты, принимающие участие в ее синтезе: трансгидроксилаза и транспептидаза. По механизму действия антибиотики делят на (рис.

2): ингибиторы синтеза компонентов микробной стенки или активаторы разрушающих ее ферментов (бактерицидные) — пенициллины, цефалоспорины, монобак- тамы, карбапенемы;Рис 2.

Механизм действия антибиотиков на микробную клетку нарушающие структуру и функцию цитоплазматических мембран (бактерицидные): полимиксины, поли- еновые антибиотики; ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимера- зы (бактерицидные): рифамицины, гризеофулъвин; ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: бактерицидные — аминогликозиды, бактериостатические — хлорамфеникол, тетрациклин, фузидин, линкомицин, макролиды. Ингибиторы синтеза клеточной стенки Эти ингибиторы делятся на два класса: ингибиторы синтеза пептидогликана; ингибиторы синтеза сборки других компонентов клеточной стенки. Механизм действия связан с подавлением синтеза или сборки липопротеида наружной мембраны грамот- рицательных бактерий. Ингибиторы синтеза пептидогликана действуют следующим образом: 1) на образование основных компонентов, из которых строится клеточная стенка (циклосерин);

  1. блокируют образование димеров и их перенос к растущим цепям пептидогликана (ванкдмицин);
  2. ингибируют образование сшивок (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы).

Несмотря на различие в механизме действия, у ингибиторов синтеза клеточной стенки есть и общие свойства: препараты обладают бактерицидным действием; не действуют на покоящиеся клетки; не действуют на бактерии, утратившие клеточную стенку. Ингибиторы транскрипции и репликации

Синтез нуклеиновых кислот условно делят на два этапа:

  1. Синтез предшественников нуклеотидов и де- зоксинуклеотидов из промежуточных продуктов метаболизма.
  2. Ферментативная полимеризация нуклеотидов с образованием макромолекул.

В синтезе ДНК и РНК принимают участие ДНК- зависимая АТФ-аза, гираза, специфическая РНК-по- лимераза, репликативная ДНК-полимераза, РНК-аза, лигаза.

Антибиотики, блокирующие репликацию и транскрипцию, делятся на три группы:

  • ингибиторы синтеза предшественников;
  • ингибиторы полимеризации;
  • ингибиторы матричной функции ДНК.

Ингибиторы синтеза предшественников (антиметаболиты) — это группа природных и синтетических веществ, которая весьма гетерогенна как по своему химическому строению, так и по механизмам действия, но характерной их особенностью является то, что по структуре они часто сходны с природными метаболи- тами, аналогами которых их считают, и взаимодействуют с ферментами, узнающими в норме природный метаболит, или исключают взаимодействие фермента с природным метаболитом. Степень ингибирования зависит от отношения кон- центрадии аналога и природного метаболита. Этот тип ингибирования называют конкурентным. Описано много химиотерапевтических средств, в том числе и антибиотиков, которые влияют на синтез промежуточных метаболитов (ингибируют синтез нуклеиновых кислот), аминокислот (блокируют синтез пентапептида пепти- доглакана, синтез или фиксацию фолиевой кислоты) и механизмы транспорта. Так, антибиотик хлодацин является конкурентом аспарагиновой кислоты, а шов- домицин является аналогом уридина. Механизм дей-Рис.З. Механизм действия ингибиторов синтеза белка ствия циклосерина связывают с подавлением образования пептидогликана как аналога аланина. Ингибиторы матричной функции ДНК связываются с нуклеиновой кислотой самых разных клеток (бактерий, грибов, высших организмов), что приводит к угнетению синтеза не только ДНК, но и РНК. Такое неспецифическое действие приводит к подавлению роста любых клеток, в которые эти антибиотики способны проникать. Рубомицин и адриамицин способны встраиваться между парами двойной спирали ДНК и стабилизируют ее. Митомицин ковалентно связывается с ДНК, сшивает цепи молекул и препятствует их разделению. Актиномицин D обратимо внедряется между двумя цепочками ДНК, образуя с ней нековалентные соединения, препятствует перемещению РНК- полимеразы вдоль ДНК-матрицы и, следовательно, подавляет синтез РНК. Ингибиторы полимеразной реакции обладают избирательным действием и блокируют только синтез РНК в растущих клетках. Они способны подавлять рост бактериальных клеток или только клеток макроорганизма. Однако временная остановка синтеза РНК не является гибельной для клеток, поэтому считается, что такие антибиотики обладают бактериостатическим действием. Механизм действия рифамицинов, толипомицинов, гало- мицинов и стрептомицина связан с ингибированием ДНК-зависимой РНК полимеразы, что позволяет их отнести к бактериостатическим антибиотикам. Ингибиторы синтеза белка

Антибиотики, подавляющие синтез белка, составляют большую группу лекарственных веществ, используемых в медицинской практике. Условно их делят на четыре подгруппы в соответствии с тем, на какую стадию синтеза они действуют (рис. 3):

  1. Ингибиторы активации аминокислот и реакции переноса (в клинике эта подгруппа не применяется).
  1. Ингибиторы функций малых субчастиц рибосом (30S).
  2. Ингибиторы функции больших субчастиц рибосом (50S).
  3. Ингибиторы внерибосомальных факторов.

Антибиотики, взаимодействующие с ЗОЭ-субчасти- цами рибосом, подавляют инициацию синтеза белка, блокируя акцепторный участок. К ним относятся ами- ногликозиды, тетрациклины. Функция бОБ-субчастицы рибосом сводится к следующему: она участвует в образовании пептидной связи, предоставляя участок для связывания пептидил-т- РНК. После образования пептидной связи акцепторный участок освобождается и с ним связывается следующая т-РНК. К ингибиторам функции 50S-cy64ac- тиц относятся следующие антибиотики: пуромицин, макролиды, хлорамфеникол, линкомицин, клиндами- цин. Ингибиторы внерибосомальных факторов нарушают функционирование растворимых факторов элонгации (EF-G, EF-2, EF-Tu), принимающих участие в синтезе белка. Стероидный антибиотик фузидиевая кислота нарушает функционирование фактора EF-G и EF-2, а киромицины. подавляют процесс элонгации, связываясь с фактором EF-Tu. Ингибиторы функционирования клеточных мембран Мембраны всех живых клеток от бактерий и до животных клеток состоят из сходных компонентов. Исключением являются клеточные мембраны бактерий, в которых отсутствуют стерины. Мембраны грибов и растений содержат зимостерин и эргостерин, а мембраны млекопитающих содержат холестерин. Антибиотики, действие которых направлено на клеточные мембраны, делятся на нарушающие надмолекулярную структуру клеточной мембраны и высвобождающие внутриклеточные вещества, вызывающие аномальное накопление ионов внутри клетки. Основной механизм действия антибиотиков, нарушающих структуру клеточной мембраны, связывают с наличием липофильных и гидрофильных участков в их химической формуле. Эти антибиотики способны встраиваться между липидами и белками мембранных структур и при этом необратимо изменяют их (поли- миксин, колистин, циркулин). Другой механизм действия связан со способностью антибиотиков полиеновой структуры связываться со стеринами клеточных мембран (нистатин, амфоте- рицин. В) и вызывать необратимые изменения в структуре клеточных мембран.

Линейные пептидные антибиотики гражицидииы и циклический пептидный антибиотик аламетицин. способны включаться в структуру клеточной мембраны и приводят к выходу катионов из клетки, что и обусловливает гибель микроорганизмов. 

Источник: http://www.med24info.com/books/antibiotiki-himioterapiya-infekcionnyh-zabolevaniy/mehanizm-deystviya-antibiotikov-15539.html

Механизм противомикробного действия антибиотиков

Четкое представление механизма действия антибиотиков дает возможность разработать условия, обеспечивающие их положительное влияние — и сводящие на нет побочное действие; кроме того, это является основой для синтеза новых веществ, более эффективных и экономичных.

На первом этапе изучения антибиотиков пытались создать общую теорию механизма их действия Но эта попытка закончилась неудачно, во-первых, потому, что строение антибиотиков неодинаковое, поэтому они вступают в различные реакции; во-вторых, потому, что антибиотики действуют в различных, направлениях: бактериостатически, бактериолитически, гельминтоцидно, антитоксически, улучшая и активизируя или нарушая отдельные биохимические процессы в организме животных.

В основе механизма действия антибиотиков лежит взаимодействие их с ферментными веществами, необходимыми для течения отдельных процессов метаболизма.

Во многих случаях антибиотики нарушают структурные образования клеток (чаще всего это касается оболочки). Например, пенициллин препятствует образованию оболочки микробной клетки и тем самым резко дезорганизует основные жизненные процессы всей клетки.

Очень часто антибиотики, не изменяя (микроскопически) структуры клетки, нарушают отдельные жизненно важные функции ее. Например, лизоцим ослабляет, а часто даже блокирует всасывающую и выделительную способность клетки.

В результате даже простые метаболиты в такой микробной клетке становятся для нее сильнейшим ядом.

Противомикробное действие некоторых антибиотиков основано на влиянии их на генетический аппарат микробной клетки.

В этом случае какое-то количество микроорганизмов не гибнет, а становится более уязвимым для воздействия других факторов (тех, которые можно вносить в организм, и тех лизирующих механизмов, которые всегда имеются в живом организме).

Исследования в этом направлении ведутся, но, к сожалению, многие из них не доведены до логического конца из-за сложных условий работы. В практике это положение следует учитывать и одновременно с антибиотиками назначать вещества как противомикробные, так и активизирующие защитные функции организма.

Одним из основных видов противомикробного действия антибиотиков является ингибирование ферментов.

Исследования показывают, что наиболее часто антибиотики тормозят ферментные реакции и несколько реже препятствуют образованию самих ферментов, по часто наблюдается и то и другое влияние.

Чаще всего бывает подавление активности оксидаз, фосфоролидаз, редукдаз, то есть таких ферментов, которые совершенно необходимы для метаболизма большого числа бактерий, особенно патогенных.

В механизме противомикробного действия антибиотиков (так же как и сульфаниламидов), как полагают, большое значение имеет имитация по принципу стереоизометрин.

Это можно видеть па примере, того, что в состав протоплазмы входят левовращающие изомеры аминокислот, а в большинстве антибиотиков аминокислоты правовращающие. Доказательством этого может служить высокая бактерицидность пенициллина с наличием в нем диметилцистеина правой конфигурации.

В отличие от этого пенициллин синтезированный, содержащий диметилцистеин левой конфигурации, не действует противомикробно.

Важную роль в действии антибиотиков играет появление значительного количества антиметаболитов. Часто наблюдается ослабление функций метальных групп, а все процессы метилирования, как известно, шляются важнейшими в жизнедеятельности живого вещества, и нарушение их ведет к гибели микроба.

Точно так же антибиотики влияют и на макроорганизм.

Но в отличие от действия их на микроорганизм в микроорганизме нарушается только незначительная часть ферментов, а это, в свою очередь, вызывает образование комплекса компенсаторных реакций, которые не подавляют, а активизируют некоторые виды метаболизма.

Читайте также:  Банеоцин антибиотик или нет

Такие изменения вызывают тетрациклины, несколько слабее действуют пенициллин и стрептомицин, и почти совершенно не обладает таким свойством хлорамфеникол. Вероятно, этим в значительной мере можно объяснить благоприятное влияние на рост животных одних антибиотиков и отрицательное других.

Под влиянием многих антибиотиков нарушается формирований нуклеиновых кислот и нуклеотидов в микробной клетке.

Это особенно важно при современных представлениях о том, что биосинтез сложных веществ с такой высокоспецифической структурой молекулы, как белки и нуклеиновые кислоты, происходит не ступенчато, а через серию реакций, а в результате одного комплексного процесса, в строгой последовательности на молекуле «матрицы».

А «матрицы» для многих патогенных микробов имеют в основе скелет нуклеопротеидов. Многие антибиотики уже в ничтожно малых количествах дезорганизуют высокоспецифическую кодовую структуру «матрицы», нарушая свойства отдельных Аминокислот или способность «матрицы» соединяться определенными аминокислотами.

В итоге такого извращенного синтеза образуется не пластический белок, а ненужные или даже вредные для микроба вещества. На синтез белка влияет также эритромицин, но в отличие от левомицетина он не нарушает «матрицы», а изменяет отдельные аминокислоты — глицин, глутаминовую кислоту, лизин, аспарагиновую кислоту и аланин.

Однако и в этих направлениях его влияние слабее, чем влияние левомицетина; это выводит из строя только часть каждой из упомянутых аминокислот. Полагают, что такое влияние имеет лечебное значение только при очень остром течении патологического процесса, когда обмен веществ у патогенных микроорганизмов протекает наиболее интенсивно и выведение из строя только небольшой части молекул аминокислот уже губительно для клетки.

Некоторые исследователи подметили, что незначительные нарушения подобного рода, происходящие в макроорганизме, не опасны для него. Более того, эти нарушения способствуют мобилизации защитной и регулирующей систем.

В результате чего в несколько раз увеличивается производство нужных для образования белка комплексов аминокислот.

Это ведет к повышению синтеза животного белка и, в свою очередь, является одной из основных предпосылок увеличения привесов животных.

Установлено также, что многие, а может быть, и большинство антибиотиков гораздо легче адсорбируются бактериальными клетками, чувствительными к тому или иному антибиотику. Например, при одних и тех же условиях в 1 мг сухих микробных клеток Pseudomonas denitrificans u.

Micrococcus vulgaris (чувствительные к полимиксину) обнаружено 350—375 ЕД полимиксина, а в клетках Streptococcus faecalis u. Proteus vulgaris (нечувствительные к полимиксину) только 70—71 ЕД.

Установлено, что избирательная адсорбция большого количества антибиотика сопровождается значительными морфологическими, электронными и тинториальными изменениями оболочки клетки.

Изменяются и другие жизненно важные свойства ее, что ведет к ослаблению эндогенного дыхания и способности нейтрализовать даже такие слабые яды, как органические кислоты, антивитамины и др.

Источник: http://www.activestudy.info/mexanizm-protivomikrobnogo-dejstviya-antibiotikov/

Механизмы действия антибиотиков

   Читать оригинал публикации на echo.msk.ru   

В рамках совместного проекта ПостНауки и Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого мы публикуем текст кандидата физико-математических наук Андрея Коневеги, посвященный исследованиям аппарата биосинтеза белка и разработке новых классов антибиотиков.

Антибиотики — это небольшие молекулы природного, полусинтетического или синтетического происхождения, которые подавляют рост бактерий. Массовое производство и применение антибиотиков началось во время Второй мировой войны, в 1943 году.

Большинство известных антибиотиков продуцируется грибами или бактериями, которые сами обладают устойчивостью к антибиотику и обеспечивают себе конкурентное преимущество по отношению к другим бактериям.

Открытие антибиотиков стало революцией в медицине и обеспечило человечеству несколько десятилетий относительно безопасного существования.

Механизмы действия антибиотиков

Определенные типы антибиотиков действуют как ингибиторы аппарата биосинтеза белка и центральной его части — рибосомы. Рибосома — это своеобразная фабрика, большая молекулярная машина массой более 2,5 мегадальтон и диаметром около 200 ангстрем, на которой собираются белки в клетках всех живых организмов.

Рибосомы изучают с 1950-х годов, однако на сегодняшний день это поле исследований переживает новое рождение.

Интерес к изучению аппарата биосинтеза белка прокариотических (бактериальных) клеток обусловлен тем, что именно бактериальные рибосомы являются мишенью для многих типов антибиотиков, которые используются в терапии.

Антибиотики связываются с рибосомой и ингибируют, то есть замедляют или предотвращают отдельные реакции, которые катализируются рибосомой. Они могут конкурировать с сайтом связывания для естественного лиганда или блокировать определенную конформацию рибосомы.

Отдельные структурные элементы рибосомы обладают конформационной подвижностью, которая позволяет ей взаимодействовать с нативными субстратами и обеспечивать сложный процесс биосинтеза белка. Но отдельные антибиотики могут ингибировать те или иные реакции.

За счет этого синтез белка останавливается или начинает происходить с ошибками. В результате продуцируются неправильные белки, и это ведет к гибели бактериальной клетки.

Ученым удалось далеко продвинуться в исследованиях биосинтеза белка именно потому, что на данный момент известно большое количество ингибиторов. Ингибируя отдельные реакции, можно получать новую информацию о молекулярном механизме действия рибосом.

С другой стороны, можно выяснить молекулярный механизм ингибирования. Для некоторых антибиотиков, например, предложен молекулярный механизм, который исследовался in vitro. Этот механизм оказывал ингибирующее влияние при концентрациях, на несколько порядков превышающих реально используемые в терапии.

В результате экспериментов удалось обнаружить еще одну реакцию, которую и ингибирует антибиотик в низких концентрациях. Если у нас есть множество стадий, понятно, что на одну из них антибиотик действует. Но поскольку все реакции проверить сложно, трудно обнаружить, где именно антибиотик оказывает свое губительное действие.

Проверка всех реакций требует значительного времени и ресурсов на исследования. Есть несколько уровней, на которых можно исследовать действия антибиотиков. Самый простой — вырастить бактериальные клетки, добавить в них антибиотик и посмотреть, как эти клетки умерли. Но при таком подходе остается неизвестным, как это произошло.

Аппарат биосинтеза белка

Есть целый ряд подходов, позволяющих разделить процессы, которые были затронуты в клетке. Как правило, это процессы, связанные с репликацией ДНК, транскрипцией или трансляцией.

Если выясняется, что это процессы, связанные с трансляцией, то можно задействовать тот арсенал методов, которые уже разработаны, — методы in vitro, когда мы используем очищенные компоненты белоксинтезирующей системы, то есть рибосомы, транспортные РНК, белковые элонгационные факторы.

В этом случае в систему добавляются только известные компоненты, и мы знаем точно, что происходит в такой системе. И тогда мы можем добавить ингибитор и проанализировать реакцию, которую он затрагивает.

Спектр методов довольно широк. Недавний бум исследований в области биосинтеза белка случился в 2000-х годах, когда появились первые полные пространственные структуры рибосом, которые были получены методом рентгеновской кристаллографии.

За эти исследования в 2009 году была присуждена Нобелевская премия по химии. В этот момент исследователи поделились на два лагеря. Одна группа считала, что невыясненных вопросов не осталось и можно сворачивать свои исследования и начинать заниматься чем-то другим.

А другая группа ученых считала, что все только начинается, потому что неясен молекулярный механизм. До получения пространственных структур функциональные исследования напоминали изучение черного ящика.

Мы брали рибосому, добавляли в нее субстраты, матричную РНК (носитель информации), транспортную РНК, а на выходе получали полипептид. Что происходило в середине этого процесса — непонятно. С появлением структурной информации ученые впервые получили возможность делать эксперименты более направленно.

Теперь мы знаем, где какой белок расположен, где какой нуклеотид. Значит, мы можем предположить, как действует тот или иной функциональный центр, сделать направленный мутагенез и проверить, как это будет влиять на определенные реакции.

Немедленно после возникновения первых пространственных структур появились структуры, в которых рибосома была в комплексе с антибиотиками. И тогда родилось первое понимание того, где этот антибиотик связан, в каком центре, на что он может влиять. Тогда эти биохимические, биофизические исследования обрели новую жизнь.

Структурные методы, которые развивались, оказали колоссальное влияние на изучение рибосом. Позже появились методы криоэлектронной микроскопии, которые теперь также позволяют получать пространственную структуру таких больших, макромолекулярных комплексов с очень высоким разрешением — порядка 2,5–3 ангстрем.

Методы криоэлектронной микроскопии постепенно вытесняют кристаллографию, по ряду параметров они ее уже превзошли. Теперь мы можем собрать функциональный комплекс, посмотреть, в каком месте связан антибиотик, и сделать предположения о его молекулярном механизме действия.

Важно, что сейчас получение структурной информации занимает дни и недели, а не годы, как это было раньше. Это, безусловно, колоссальный научный и технологический прогресс.

Устойчивость бактерий к антибиотикам

Согласно опубликованному в 2014 году отчету Всемирной организации здравоохранения, около 23 000 смертей в Соединенных Штатах (и около 25 000 в Европейском союзе) ежегодно связаны с инфекциями, вызываемыми бактериальными штаммами, обладающими устойчивостью к антибиотикам.

Инфекции наносят значительный экономический ущерб (прямой и косвенный), исчисляющийся миллиардами долларов. Первые антибиотики в клинике были применены в 40-х годах прошлого столетия.

Позже появлялись новые классы антибиотиков, и спустя несколько лет обнаруживались бактериальные штаммы, устойчивые к антибиотику.

Эта устойчивость имеет ряд причин. Во-первых, бактерии способны мутировать. Мутации возникают в рибосомальной РНК или в каком-то белковом факторе и меняют свойства этого лиганда.

При этом ингибитор, то есть антибиотик, который связывается в данном или соседнем месте, просто перестает оказывать такое существенное влияние.

После этого мутантный штамм получает конкурентное преимущество и начинает размножаться.

Бактерии, как эволюционно древние организмы, научились приспосабливаться к сложным условиям обитания. У них есть эффективные методы выработки устойчивости к антибактериальным агентам, к антибиотикам, поэтому, как только антибиотик появляется в терапии, через какое-то время мы должны ожидать, что появится устойчивый штамм и эти антибиотики перестанут действовать.

С момента начала широкого применения тетрациклина и до появления первых достоверно устойчивых к нему штаммов прошло около 9 лет. А для метициллина от начала применения до обнаружения устойчивых штаммов прошло всего 2 года.

В новейшей истории для некоторых антибиотиков задокументировано появление устойчивых штаммов на следующий год после начала их применения. Окончательную точку в этой борьбе поставить практически невозможно.

Единственное, что можно сделать, — обратить серьезное внимание на разработку новых классов антибиотиков, чтобы постоянно пополнять арсенал и разрабатывать новые препараты.

Разработка новых антибиотиков

Большинство антибиотиков, которые сейчас применяются в терапии, — это либо природные вещества, либо некие производные природных веществ. И только единицы антибиотиков — это полностью синтетические, придуманные химиками вещества.
Есть несколько подходов к разработке новых антибиотиков.

В основном новые ингибиторы стараются найти скринингом тех веществ, которые производят микроорганизмы — либо бактерии, либо грибы. Поскольку вероятность того, что такие вещества синтезируются, велика, можно просто перебрать те вещества, которые выделяются бактериями или грибами.

Большинство известных сегодня антибиотиков обнаружены именно таким способом.

Альтернативный способ — это рациональный дизайн, то есть использование данных о структуре рибосомы, структуре активного центра и попытка придумать такую молекулу, которая будет взаимодействовать с тем или иным функциональным центром и ингибировать реакции. Кроме того, можно комбинировать оба подхода.

Источник: https://lenta.co/mehanizmy-dejstviya-antibiotikov-114676

Ссылка на основную публикацию