Антибиотики проникающие через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер (гэб)

Антибиотики проникающие через гематоэнцефалический барьер

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

От путей введения лекарственных средств зависят :

скорость развития эффекта выраженность эффекта продолжительность эффекта

Биодоступность

Системное действие лекарственного средства развивается только после его попадания в кровоток,

откуда оно поступает в ткани.

Биодоступность отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови

относительно исходной дозы препарата.

ЭНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ Через желудочно-кишечный тракт

Пероральный

удобный, не надо стерилизовать, не нужен персонал

неприемлем при неотложной помощи, нарушении акта глотания, потере сознания

В желудкесильнокислая среда (рН 1,2-1,8)

пепсин (сильный протеолитический фермент) Некоторые вещества (инсулин) могут разрушаться.

В кишечникеПодавляющее количество лекарственных веществ всасывается в тонкой кишке.

— большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника

— интенсивное кровоснабжение
слабощелочная среда(рН 8,0-8,5)

Только в кишечнике действуют

— лекарства, защищенные оболочкой

— жирорастворимые витамины после эмульгирования желчью
Основной механизм всасывания в тонком кишечнике — пассивная диффузия.
Определяется градиентом концентрации веществ.

Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через

клеточную мембрану.

После всасывания в желудке и кишечнике лекарственные вещества через систему воротной вены поступают в печень, где частично связываются и обезвреживаются, поэтому фармакологический эффект резко ослаблен (дозы в 2-3 раза выше, чем при п/к или в/м введении).

Сублингвальный

быстрое всасывание вследствие богатой васкуляризации слизистой рта. Резорбция — б' систему верхней полой вены, то есть поступление лекарств в общий кровоток минуя печень. Действуют быстрее и сильнее.

Ректальный

Если недоступен пероральный

если надо действовать местно на слизистую прямой кишки

Препараты быстро всасываются в венозную сеть бассейна нижней полой вены —

50% поступает в общий кровоток в обход печени.

Сила действия на 1/3 — 1/4 выше, чем при пероральном приеме.

Прямая кишка не вырабатывает пищеварительных ферментов,

в ней всасываются только вода, соли, глюкоза, аминокислоты, низкомолекулярные

пептиды.

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ Минуя желудочно-кишечный тракт

Быстрое наступление эффекта.

Сила действия выше, чем при пероральном приеме.

Возможно назначение препаратов, не всасывающихся или разрушающихся в ЖКТ.

Стерильность.

ИНЪЕКЦИОННЫЕ

Подкожный

Используют для введения инсулина, при неотложной помощи, при ожогах.

Препараты быстрее всасываются из подкожной клетчатки передней стенки живота, шеи,плеча

Растворы должны быть изотоническими.

Внутримышечный

Препараты быстрее всасываются из дельтовидной мышцы плеча.

Практически чаще инъекцию делают в наружный верхний квадрант ягодичной мышцы.

Внутривенный

Наиболее быстрый.

Сила действия препаратов 5-10 раз выше, чем при пероральном. В короткий срок достигаются максимальные концентрации препарата в сердце

высокие в ЦНС

только потом — распределение в организме. Поэтому препараты вводят медленно и разводят. Стерильность

Недопустимо наличие пузырьков воздуха — воздушная эмболия. Инъекции особо опасных препаратов ( сенсибилизация, идиосинкразия) производят в 2 этапа. Вначале — пробная доза (110 от общей), через 5 минут — остальное.

Субарахноидальный

Для введения местных анестетиков или наркотических анальгетиков (спинномозговая анестезия), а также для химиотерапии менингитов (инфекций в мозговых оболочках труднодоступных для препаратов, вводимых другими способами).

Если количество вводимого раствора больше 1 мл, через иглу предварительно выпускают такой же объем спинномозговой жидкости.

Внутриартериальный

Когда необходимо создать большую концентрацию препарат в снабжаемом артерией органе. Стенки артерий (в отличие от вен) содержат значительные количества связанных катехоламинов (норадреналин, адреналин), которые при введении веществ с раздражающими свойствами могут освобождаться и вызвать стойкий спазм сосуда с некрозом снабжаемой ткани.

Внутрисердечный

Адреналин при экстренной остановке сердца.

Вводят в полость левого желудочка, сопровождают массажем сердца.

Задача — восстановить работу синоатриовентрикулярного узла, ведущего ритм, — достигается

проталкиванием препарата в коронарные сосуды, для чего необходим массаж.

з

Внутрикостный

По скорости распределения в организме — как внутривенный (нельзя -взвеси, масляные

растворы, пузырьки воздуха).

В травматологии, при обширных ожогах.

ПРОЧИЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

Ингаляционный

Используют

для ингаляционного наркоза

для воздействия на мускулатуру бронхов

для лечения нагноительных процессов в бронхах и легких Ингаляции производят с помощью специальной аппаратуры

стационарные аппараты

спрей-баллончики

С током воздуха в дыхательные пути поступают лекарственные вещества. Глубина их проникновения зависит от размеров частиц. В легких происходит быстрая резорбция лекарств

осуществляется очень тесный контакт воздуха с кровью

огромная альвеолярная поверхность

Накожный

Кожа в целом ведет себя как мощная липидная мембрана.

— гидрофильные вещества не всасываются кожей и действуют поверхностно

— липофильные вещества проникают медленно
Всасывание через поврежденную кожу резко усиливается.

Проникающая способность во многом зависит от характера основы, на которой приготовлено лекарство. Активно всасываются вещества

на масляной основе

на универсальном растворителе -диметилсульфоксиде

с щелочным компонентом (кератин эпидермальных клеток гидролизуется щелочами) Кожный барьер в разных участках тела неодинаково прочен и меняется с возрастом.

У детей кожа более тонкая, липоидорастворимые вещества всасываются гораздо легче, могут вызывать нежелательные общие реакции.

3. На видимые слизистые оболочки(интраназальный, конъюнктивальный)
Слизистая носа выстлана однослойным эпителием и богато васкуляризирована.

Обладает высокой проникающей способностью для лекарств. Введение лекарственных препаратов в конъюнктивальный мешок используется для местной терапии.

4. В естественные полости(в суставную сумку, в плевральную, перитонеальную, в гайморовы
полости, в полость мочевого пузыря и матки).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Гематоэнцефалический барьер (гэб)

Его проницаемость определяет степень центрального действия лекарств.

ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга — пространством очень малого

объема.

ГЭБ представлен: капиллярной стенкой

диффузным основным веществом (мукополисахариды, гликопептиды) клетками и отростками нейроглии (выстилающими ее снаружи)

Ведет себя как липоидная мембрана (непроходимая для ионизированных молекул).

Даже нейромедиаторы мозга (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, ГАМК) не проходят через

ГЭБ.

Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко.

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР

Хорионические ворсины, состоящие из слоя клеток, окружающих капилляры плода

(трофобластов), погружены в материнскую кровь.

Этот барьер, разделяющий кровоток беременной и плода, также ведет себя как липоидная

мембрана.

Через него проходят липофильные соединения.

Однако зрелая плацента значительно отличается от пассивных мембран

(в ней заключены активные системы, транспортирующие аминокислоты, сахара и витамины

в кровеносную систему плода).

Кроме того, она содержит МАО, ХЭ и систему микросомальных ферментов (сходную с таковой в

печени), способную метаболизировать лекарственные вещества.

Источник: https://megaobuchalka.ru/4/21019.html

Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер исключительно важен для обеспечения гомеостаза головного мозга, однако многие вопросы, касающиеся его формирования, все еще окончательно не выяснены.

Но уже сейчас совершенно ясно, что ГЭБ представляет собой максимально выраженный по дифференцированности, сложности и плотности гистогематический барьер.

Основная структурная и функциональная его единица — эндотелиальные клетки капилляров мозга.

Метаболизм мозга, как никакого другого органа, зависит от веществ, поступающих с кровотоком. Многочисленные кровеносные сосуды, обеспечивающие работу нервной системы, отличаются тем, что процесс проникновения веществ через их стенки является избирательным.

Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга соединены между собой непрерывными плотными контактами, поэтому вещества могут проходить только через сами клетки, но не между ними. К наружной поверхности капилляров прилегают клетки глии — второго компонента гематоэнцефалического барьера.

В сосудистых сплетениях желудочков мозга анатомической основой барьера являются эпителиальные клетки, также плотно соединенные между собой.

В настоящее время гематоэнцефалический барьер рассматривается не как анатомо-морфологическое, а как функциональное образование, способное избирательно пропускать, а в ряде случаев и доставлять к нервным клеткам с помощью активных механизмов транспорта различные молекулы. Таким образом, барьер выполняет регуляторную и защитную функции

В головном мозге есть структуры, в которых гематоэнцефалический барьер ослаблен. Это, прежде всего, гипоталамус, а также ряд образований на дне 3-го и 4-го желудочков — самое заднее поле (area postrema), субфорникальный и субкомиссуральный органы, а также шишковидное тело. Целостность ГЭБ нарушается при ишемических и воспалительных поражениях мозга.

Гематоэнцефалический барьер считается окончательно сформировавшимся, когда свойства этих клеток будут удовлетворять двум условиям. Во-первых, скорость жидкофазного эндоцитоза (пиноцитоза) в них должна быть крайне низкой.

Во-вторых, между клетками должны формироваться специфические плотные контакты, для которых характерно очень высокое электрическое сопротивление. Оно достигает величин 1000-3000 Ом/см2 для капилляров мягкой мозговой оболочки и от 2000 до 8000 0м/см2 для интрапаренхимальных мозговых капилляров.

Для сравнения: средняя величина трансэндотелиального электрического сопротивления капилляров скелетной мышцы составляет всего 20 Ом/см2.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера для большинства веществ в значительной степени определяется их свойствами, а также способностью нейронов синтезировать эти вещества самостоятельно.

К веществам, которые могут преодолевать этот барьер, относятся, прежде всего, кислород и углекислый газ, а также различные ионы металлов, глюкоза, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты, необходимые для нормального функционирования мозга. Транспорт глюкозы и витаминов осуществляется с использованием переносчиков.

Вместе с тем D- и L-глюкоза обладают различной скоростью проникновения через барьер — у первой она более чем в 100 раз выше. Глюкоза играет главную роль как в энергетическом обмене мозга, так и в синтезе ряда аминокислот и белков.

Ведущим фактором, определяющим функционирование гематоэнцефалического барьера, является уровень метаболизма нервных клеток.

Обеспечение нейронов необходимыми веществами осуществляется не только с помощью подходящих к ним кровеносных капилляров, но и благодаря отросткам мягкой и паутинной оболочек, по которым циркулирует цереброспинальная жидкость.

Цереброспинальная жидкость находится в полости черепа, в желудочках мозга и пространствах между оболочками мозга. У человека ее объем составляет около 100-150 мл.

Благодаря цереброспинальной жидкости поддерживается осмотическое равновесие нервных клеток и удаляются продукты метаболизма, токсичные для нервной ткани.

Пути обмена медиаторов и роль гематоэнцефалического барьера в обмене веществ (по: Шеперд, 1987) 

Прохождение веществ через гематоэнцефалический барьер зависит не только от проницаемости для них сосудистой стенки (молекулярной массы, заряда и липофильности вещества), но также и от наличия или отсутствия системы активного транспорта.

Стереоспецифичным инсулиннезависимым транспортером глюкозы (GLUT-1), обеспечивающим перенос этого вещества через гематоэнцефалический барьер, богаты эндотелиальные клетки капилляров мозга. Активность данного транспортера может обеспечить доставку глюкозы в количестве, в 2-3 раза превышающем то, которое требуется мозгу в нормальных условиях.

Характеристика транспортных систем гематоэнцефалического барьера (по: Pardridge, Oldendorf, 1977)

Транспортируемыесоединения Преимущественный субстрат Кm, мМ Vmaxнмоль/мин*г
Гексозы Глюкоза 9 1600
Монокарбоновыекислоты Лактат 1,9 120
Нейтральныеаминокислоты Фенилаланин 0,12 30
Основныеаминокислоты Лизин 0,10 6
Амины Холин 0,22 6
Пурины Аденин 0,027 1
Нуклеозиды Аденозин 0,018 0,7

У детей с нарушением функционирования этого транспортера отмечается значительное снижение уровня глюкозы в цереброспинальной жидкости и нарушения в развитии и работе мозга.

Монокарбоновые кислоты (L-лактат, ацетат, пируват), а также кетоновые тела транспортируются отдельными стереоспецифичными системами. Хотя интенсивность их транспорта ниже, чем транспорта глюкозы, они являются важным метаболическим субстратом у новорожденных и при голодании.

Транспорт холина в центральную нервную систему также опосредуется переносчиком и может регулироваться скоростью синтеза ацетилхолина в нервной системе.

Витамины мозгом не синтезируются и поставляются из крови с помощью специальных транспортных систем. Несмотря на то что эти системы обладают сравнительно низкой транспортной активностью, в нормальных условиях они могут обеспечивать транспорт необходимого для мозга количества витаминов, однако их дефицит в пище способен приводить к неврологическим расстройствам.

Некоторые белки плазмы также могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Одним из способов их проникновения является трансцитоз, опосредованный рецепторами. Именно так проникают через барьер инсулин, трансферрин, вазопрессин и инсулинподобный фактор роста.

Эндотелиальные клетки капилляров мозга имеют специфические рецепторы к этим белкам и способны осуществлять эндоцитоз белок-рецепторного комплекса. Важно, что в результате последующих событий комплекс распадается, интактный белок может выделяться на противоположной стороне клетки, а рецептор вновь встраиваться в мембрану.

Для поликатионных белков и лектинов способом проникновения через ГЭБ также является трансцитоз, однако он не связан с работой специфических рецепторов.

Многие нейромедиаторы, присутствующие в крови, не способны проникать через ГЭБ. Так, дофамин не обладает этой способностью, в то время как L-ДОФА проникает через ГЭБ с помощью системы транспорта нейтральных аминокислот.

Кроме того, клетки капилляров содержат ферменты, метаболизирующие нейромедиаторы (холинестераза, ГАМК-трансаминаза, аминопептидазы и др.

), лекарственные и токсические вещества, что обеспечивает защиту мозга не только от циркулирующих в крови нейромедиаторов, но и от токсинов.

Читайте также:  Антибиотики от температуры взрослым

В работе ГЭБ участвуют также белки-переносчики, осуществляющие транспорт веществ из эндотелиальных клеток капилляров головного мозга в кровь, препятствуя их проникновению в мозг, например b-гликопротеид.

В ходе онтогенеза скорость транспорта различных веществ через ГЭБ существенно изменяется. Так, скорость транспорта b-гидроксибутирата, триптофана, аденина, холина, а также глюкозы у новорожденных существенно выше, чем у взрослых. Это отражает относительно более высокую потребность развивающегося мозга в энергии и макромолекулярных субстратах.

Источник: https://ilive.com.ua/health/gematoencefalicheskiy-barer_80299i16012.html

Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это физиологический барьер, отделяющую кровь от цереброспинальной жидкости и внутренней среды центральной нервной системы, для того чтобы сохранить постоянство последнего. Концентрация многих веществ, таких как аминокислоты, гормоны, ионы металлов, в крови постоянно меняется особенно резко после приема пищи или физических нагрузок.

Большинство органов могут терпеть такие изменения, однако на функционирование ЦНС они могли бы иметь пагубный характер приводя к хаотическому генерирования нервных импульсов отдельными нейронами, поскольку многие из веществ крови (например аминокислота глицин и гормон норадреналин) выполняют функцию нейромедиаторов, а некоторые ионы (например K + ) могут изменять возбудимость нервных клеток.

Структура гематоэнцефалического барьера

В создании гематоэнцефалического барьера задействованы следующие структуры:

  • Эндотелий капилляров, клетки которого надежно и близко соединены между собой с помощью плотных контактов, в результате чего капилляры ЦНС менее проницаемые во всем теле. Эта составляющая является важнейшим в создании ГЭБ.
  • Сравнительно толстая базальная мембрана, окружающая снаружи каждый капилляр.
  • Цибулиноподибни «ножки» астроцитов, которые плотно облепляют капилляры. Хотя эти структуры делают вклад в создание ГЭБ, их роль заключается не столько в непосредственном обеспечении непроницаемости, сколько в том, что они стимулируют эндотелиоциты к образованию плотных контактов.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер имеет избирательную проницаемость: из него путем облегченной диффузии могут транспортироваться вещества необходимы для питания нервной системы: глюкоза (при участии транспортера GLUT 1), незаменимые аминокислоты и некоторые электролиты.

Липиды (жиры, жирные кислоты) и низкомолекулярные жирорастворимые вещества (кислород, углекислый газ, этанол, никотин, анестетики) могут пассивно диффундировать через мембраны ГЭБ. Такие вещества как белки, большинство токсинов и продуктов метаболизма не могут его преодолеть, а низкомолекулярные заменимые аминокислоты и ионы калия даже активно скачиваются с мозга в кровь.

В частности для поддержания низкой концентрации K + используется уникальный Na + -K + -2Cl — котранспортер.

Прохождение веществ в обратном направлении — с мозга в кровь — контролируется значительно меньше, потому что цереброспинальная вещество оттекает в венозное русло через ворсинки паутинной оболочки.

Распределение гематоэнцефалического барьера

ГЭБ не одинаков в разных участках центральной нервной системы, например в соединениях сплетениях (лат.

Plexus choroideus) желудочков мозга капилляры хорошо пропускающие, однако они окружены клетками эпендимой, которые уже соединены между собой плотными контактами.

Иногда барьер в соединениях сплетениях отличают от гематоэнцефалического и называют гемато-спинномозковоридинним, хотя они имеют много общего.

Некоторым функциональным структурам мозга гематоэнцефалический барьер препятствует выполнять их работу, поэтому они его лишены, эти участки объединены под названием навколошлуночкови органы, поскольку расположены вблизи желудочков мозга. Например центр рвоты у продолговатом мозге у четвертого желудочка, должен следить за наличием в крови ядовитых веществ.

А гипоталамус, что находится на дне третьего желудочка, должен постоянно чувствовать химический состав крови чтобы регулировать водно-солевой баланс, температуру тела и многие другие физиологических показателей.

В частности он проявляет активность в ответ на действие таких белков крови как ангиотензин II, что стимулирует питья, и интерлейкин-1, который вызывает лихорадку.

Гематоэнцефалический барьер также недоразвитый у новорожденных и младенцев, из-за чего они особенно чувствительны к токсическим веществам.

Клиническое значение

Способность определенных препаратов проникать через ГЭБ является важной характеристикой их фармакокинетики. В частности, ее важно учитывать при лечении органов нервной системы.

Например некоторые антибиотики фактически не способны проникать в ткани головного и спинного мозга, тогда как другие делают это достаточно легко.

ГЭБ задерживает амины дофамин и серотонин, но пропускает их кислотные предшественники — L-ДОФА и 5-гидрокситриптофан.

Важным клиническим наблюдением является то, что гематоэнцефалический барьер нарушается в зонах опухолевого роста — вновь капилляры не имеют нормальных контактов с астроцитами. Это помогает в диагностике новообразований в ЦНС: если использовать альбумин меченый 131 I, он будет проникать в первую очередь в ткань опухоли, благодаря чему ее можно будет локализовать.

Источник: http://info-farm.ru/alphabet_index/g/gematoehncefalicheskijj-barer.html

Экономика фармации Организация Деятельности Аптеки

Полусинтетические лекарственные препараты получают на основе природных цефалоспоринов. 

Данные препараты обладают высокой активностью против грамположительной микрофлоры. Цефалоспорины первого поколения обладают устойчивостью к бета — лактамазам и большим числом точек приложения в бактериальной клетке.

Цефалексин цефазолин активны против стафилококков, стрептококков, пневмококков, данные антибиотики активны в отношении большинства штаммов менингококков, гонококков, возбудителей газовой гангрены, дифтерии, а также актиномицетов.

На грамотрицательную микрофлору препараты данного поколения действуют слабее. Они обладают бактериостатическим действием в отношении некоторых штаммов шигелл, сальмонелл, кишечной палочки и др.

К цефалоспоринам первого поколения первично резистентны энтерококки, синегнойная палочка, бактероиды, протей.

Данные препаратыприменяются при инфекциях верхних дыхательных путей (фарингит, тонзиллит), пневмонии, фурункулезе, отитах, перитоните, эндокардите, остеомиелите, раневых инфекциях, синуситах, инфицированных ожоговых ран, инфекциях мочевыводящих путей.

Цефалексин цефазолин плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Цефазолин не всасывается при приеме внутрь, в отличии от цефалексина.

Цефазолин отличается более высокой активностью и лучше других препаратов 1 поколения проникает в ткани. При острых системных инфекциях его вводят внутримышечно (или в вену) каждые 6-8 часов.

Цефалексин назначают внутрь в основном при инфекциях средней тяжести в виде капсул, таблеток, суспензии 4 раза в сутки. 

Препараты данного поколения эффективны в отношении тех же возбудителей, что и препараты первого поколения, но действуют слабее на грамположительных бактерий и имеют более широкий спект действия на граммположительных микроорганизмов.

Цефалоспорины 2 поколения применяются при инфекциях мочевыводящих путей, дыхательных путей, гонорее, отите и др. Цефаклор назначается внутрь в виде капсул 3 раза в сутки. Цефуроксим проникает через гематоэнцефалический барьер и назначается при менингитах, вызванных менингококками и гемофильной палочкой. Цефаклор вводят внутривенно с интервалами 8-12 часов.

Цефалоспорины 3 поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Цефоперазон и цефтазидим применяются и эффективны против синегнойной палочки.

По своему действию на стрептококки, стафилококки, энтерококки и на другую грамположительныую микрофлору, цефалоспорины 3 поколения уступают препаратам предыдущих поколений. Данная группа препаратов лучше, чем другие цефалоспорины проникают в ткани, в том числе через ГЭБ (кроме цефоперазона). 

Применяют цефалоспорины третьего поколения при менингите, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, горла, отитах, инфекциях носа, при сепсисе, эндокардите, инфекции костей и мягких тканей и т.д. Препараты применяются парентерально (внутривенно и внутримышечно). Цефтазидим и цефотаксим вводят внутримышечно  2-3 раза в сутки, цефоперазон и цефтриаксон — 1-2 раза в сутки.

Имеют наиболее широкий спектр действия по сравнению с предыдущими поколениями препаратов. К ним чувствительны грамотрицательная и грамположительная микрофлора, но данные антибиотики слабоактивны в отношении анаэробов.

Антибиотики хорошо проникают в органы и ткани организма, хуже проникают через ГЭБ, имеют высокую устойчивость к бета — лактамазам.

Цефалоспорины 4 поколения назначают при инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей, хирургической инфекции, сепсисе.

Цефпиром вводят внутривенно, цефепим применяют внутривенно или внутримышечно каждые 12 часов.  

Источник: http://www.ecopharmacia.ru/publ/aptechnye_konsultacii/lekarstvennye_preparaty/antibiotiki_gruppy_cefalosporinov/52-1-0-566

Найден способ преодоления гематоэнцефалического барьера

Исследователи смогли доставить в мозг мышей химиотерапевтические препараты, а также достаточно крупные молекулы.

Исследователи Корнелльского университета нашли, как пройти основной барьер мозга гематоэнцефалический (ГЭБ), препятствующий проникновению терапевтических средств в мозговые ткани. Прорывная методика позволит доставлять лекарственные препараты при различных воспалительных, нейродегенеративных и онкологических заболеваниях (тем более, при химиорезистентных формах рака) прямо в мозг.

На протяжении многих лет важнейшей задачей в лечении заболеваний мозга считалась безопасная доставка лекарственных препаратов через ГЭБ.

Дело в том, что барьер состоит из нескольких слоёв специализированных клеток эндотелиоцитов, из которых построена стенка сосуда, астроцитов (нейроглия), плотно окружающих сосуд своими отростками, и перицитов.

Все они находятся друг с другом в тесной взаимосвязи, обеспечивая плотный контакт и защищая мозг от нежелательных веществ. Эти клетки также выборочно могут разрешать доставку молекул, необходимых для нормального функционирования тканей мозга (аминокислоты, кислород, глюкоза и вода).

«Мы можем открывать ГЭБ на короткий промежуток времени, такой, чтобы успеть доставить лекарство в мозг, но при этом его не повредить.

Мы надеемся, что в будущем эта методика будет широко использоваться для лечения многих видов неврологических расстройств», говорит Маргарет Байно (Margaret S.

Bynoe), доцент кафедры микробиологии и иммунологии в Корнелльском колледже ветеринарной медицины и руководитель исследования.

Учёные смогли доставить в мозг мышей химиотерапевтические препараты, а также достаточно крупные молекулы, (например, антитела), которые связываются с амилоидными бляшками главной патофизиологической основой болезни Альцгеймера.

Чтобы проверить, может ли этот препарат одинаково эффективно работать и в человеческом мозге, исследователи лаборатории разработали модель ГЭБ, используя человеческие эндотелиальные клетки. Они обнаружили, что лексискан «вскрывает» сконструированный человеческий гематоэнцефалический барьер аналогично мышиному.

Байно и её докторант До-Гун Ким (Do-Geun Kim) обнаружили, что есть такой белок Р-гликопротеин, который экспрессируется на эндотелиальных клетках головного мозга и блокирует доставку в него большинства химических веществ.

Лексискан воздействует на один из видов аденозиновых рецепторов, находящихся в ГЭБ, активизируя рецепторные комплексы. Таким образом, экспрессия и активность Р-гликопротеина на эндотелиоцитах подавляется.

Препарат действует в качестве выключателя, который можно ставить в положение «ON» или «OFF» в зависимости от времени, обеспечивая должную степень безопасности для пациента.

«Мы обратили внимание на то, что подавление функции Р-гликопротеина совпадает с накоплением в тканях химиопрепарата как в мозге мышей, так и в человеческой модели ГЭБ. И эта концентрация лекарственного средства оказывалась значительной», говорит Байно.

Помимо своей роли сосудисто-мозгового «фейс-контроля» Р-гликопротеин также встречается во многих видах опухолей, делая их резистентными к химиотерапии.

«Этот вывод имеет серьёзное поле для деятельности, выходящее за рамки просто модуляции ГЭБ. В будущем, возможно, мы сможем управлять аденозиновыми рецепторами и регулировать активность Р-гликопротеина при лечении опухолевых процессов, устойчивых к химиотерапии», отмечает Байно.

Исследовательница также говорит, что поскольку лексискан одобренный FDA препарат, то его повсеместное использование в качестве «службы доставки» лекарств от таких патологий, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, аутизм, опухоли мозга, уже не за горами.

Еще одно преимущество препарата его естественный механизм действия, совершенно не требующий использовать никакие методики, связанные с модификацией генетического аппарата.

Источник: http://www.xn—-7sbldqaymca7g.xn--p1ai/index.php/2011-05-02-06-53-48/1302-2016-04-08-04-13-41

Внутричерепные гнойно-септические осложнения

Важным фактором предупреждения менингита является тщательная обработка ран головы и головного мозга.

При переломах основания черепа, осложненных назо- или отоликвореей, а также при подозрении на проникающую травму в целях профилактики парентерально назначают антибиотики и местно антисептики – интраназально и (или) в слуховой проход.

По нашим данным, эффективная схема местного лечения предусматривает применение 0,5-1% раствора диоксидина, обладающего широким спектром антимикробного воздействия.

Перед введением препарата очищают от слизи носовой ход, голову больного запрокидывают немного назад и в сторону, после чего вводят сосудосуживающие капли (например, нафтизин или мезатон). Через 2-3 минуты вводят 1-2 мл диоксидина. Через 5 мин процедуру повторяют, поворачивая голову в другую сторону.

Подобные манипуляции улучшают проникновение антисептика в придаточные пазухи носа. При назальной ликворее и повреждении придаточных пазух носа желудочный зонд для энтерального питания и интубационную трубку следует вводить не через нос, а через рот. Тем самым не создается затруднений для дренирования содержимого придаточных пазух в носоглотку и предупреждается проникновение инфекции в полость черепа.

С целью профилактики менингита парентерально используют антибиотики, проникающие через гематоэнцефалический барьер. По данным разных авторов, через него проходят лишь немногие антибактериальные средства.

К ним относятся пенициллин и полусинтетические пенициллины, рифампицин, хлорамфеникол (левомицетин), фторхинолоны и цефалоспорины 3-4-й генерации, ванкомицин.

Однако при воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ может повышаться, что позволяет проникнуть в мозг и другим антибактериальным препаратам.

К сожалению, в нейрореанимационный период ЧМТ диагностика и лечение менингита затруднены. Это связано с опасностью люмбальных пункций, выполнение которых может усугублять дислокационные процессы.

Читайте также:  Антибиотик против гайморита

Даже минимальное выведение ликвора сопровождается последующим истечением спинномозговой жидкости через прокол твердой мозговой оболочки и нарушением ее опорной функции для отечного мозга.

Только при отсутствии компьютерно-томографических и клинических признаков аксиальной дислокации мозга проведение люмбальной пункции является возможным и безопасным. Цель ее выполнения — исследование ликвора при наличии признаков септического состояния.

При развитии посттравматического менингита спинномозговая жидкость становится мутной, желтого цвета, иногда с хлопьями в ней. Повышается количество лейкоцитов (так называемый «цитоз ликвора») и концентрация белка в ликворе.

При исследовании ликвора у больных с травматическими субарахноидальными кровоизлияниями могут быть сложности в интерпретации анализа ликвора.

У этих пациентов вместе с эритроцитами в спинномозговую жидкость попадают и другие составные части крови, в частности лейкоциты и белок.

В то же время концентрация белка и количество лейкоцитов могут быть увеличенным из-за воспалительных изменений в мозговых оболочках. В этих случаях для дифференциальной диагностики используют метод А.П.Фридмана.

Теоретические предпосылки метода следующие. Если в спинномозговой жидкости присутствуют только эритроциты и лейкоциты, попавшие туда с кровью, то их соотношение будет такое же, как и в крови, взятой одновременно с анализом ликвора.

Обычное отношение эритроцитов и лейкоцитов крови составляет 600–700 к 1. При менингите увеличивается число лейкоцитов, и это соотношение уменьшается. Дополнительным методом диагностики менингита является исследование уровня глюкозы в ликворе.

В норме величина гликоррахии (содержания глюкозы в ликворе) составляет примерно 50-75% от уровня гликемии. При наличии микроорганизмов в ликворе происходит потребление ими глюкозы и снижение ее концентрации в ликворе более чем наполовину от уровня в крови.

Если по клиническим данным и результатам исследования ликвора диагностируют менингит, то люмбальный канал становится одним из важнейших путей для введения антибиотиков.

Источник: http://www.reancenter.ru/node/307

Гематоэнцефалический барьер для антибиотиков

Главная / Рациональная антибиотикотерапия / Определение концентраций антибиотиков в жидкостях и тканях организма и его значение при разработке тактики антибиотикотерапии / Гематоэнцефалический барьер для антибиотиков

Большинство антибиотиков интенсивно проникает в плевральную, асцитичсскую и перикардиальную жидкость. Трудно проходим для антибиотиков гематоэнцефалический барьер (смотрите таблицу ниже).

Характеристика проникновения некоторых антибиотиков в ткань мозга

Антибиотик Средняя концентрацияв крови, мкг/мл Средняя концентрацияв ткани мозга,мкг/мл Отношениеуровнейв крови иткани мозга
Бензилпенициллин 7—8 ЕД/мл 0,3 ЕД/мл 23:1
Ампициллин 20 0,4 50:1
Цефалотин 15 1,5 10:1
Цефалоридин 20 1 20:1
Левомицетин 4 36 1:9

Это обусловлено густой сетью связей между клетками хориоидальной оболочки, значительными размерами молекул и недостаточной растворимостью в липидах многих антибиотиков. Наилучшей способностью концентрироваться в ткани мозга обладает левомицетин (хорошо растворяется в липидах, мало связывается белками). Его концентрация в ткани мозга превосходит обнаруживаемую в крови.

В ликворе концентрация левомицетина обычно колеблется в пределах 30-50% от уровня, наблюдаемого в крови, для других антибиотиков она составляет 4% или менее При менингитах вследствие увеличения проницаемости клеточных мембран улучшается проницаемость гематоэнцефалического барьера, в связи с чем соотношение уровней антибиотика в ликворе и крови возрастает. Если в норме концентрация ампициллина в ликворе едва достигает 1 мкг/мл при уровне в крови 25 мкг/мл, то при бактериальных менингитах соответствующие уровни концентраций антибиотика в ликворе и крови составляют 2 и 16 мкг/мл, а его содержание в ликворе по отношению к концентрации в крови возрастает с 4—5 до 13—14%.

Аналогичные данные имеются для бензилпенициллина, метициллина, рифампицина, цефалотина, тетрациклинов, карбенициллина, сульфаниламидов, что обусловливает возможность успешного применения этих препаратов при соответствующих формах менингитов.

Несмотря на то что при менингитах повышается содержание в ликворе аминогликозидов, их концентрации и в этом случае недостаточны для подавления большинства грамотрицательных бактерий. Поэтому при менингитах, вызываемых Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и др., целесообразно эндолюмбальное введение этих антибиотиков.

Хорошо известно, что плацентарный барьер ограничивает проникновение антибактериальных препаратов в кровеносное русло плода, тем не менее многие водорастворимые антибиотики, особенно мало связывающиеся белками, проходят через плаценту.

«Рациональная антибиотикотерапия»,
С.М.Навашин, И.П.Фомина

Смотрите также на тему:

Источник: https://www.medvyvod.ru/antibiotikoterapiya/370/3905.html

Биология и медицина

Выбор антибактериального препарата в значительной степени зависит от локализации инфекционного очага.

При менингите препарат должен проникать через гематоэнцефалический барьер и обладать бактерицидным действием, так как фагоцитов и опсонинов в очаге инфекции относительно мало.

Часто назначают хлорамфеникол , который обладает бактерицидным действием на большинство возбудителей менингита ( Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae , но не на энтеробактерии ), хорошо растворяется в липидах и поэтому проходит через гематоэнцефалический барьер.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера для бета-лактамных антибиотиков в норме мала, однако при воспалении она резко повышается, а чувствительность большинства возбудителей к ним очень высока. Поэтому бета-лактамные антибиотики очень широко применяются для лечения менингита .

Возбудители инфекционного эндокардита , находящиеся внутри вегетации, также защищены от иммунных факторов макроорганизма. При этом заболевании требуется длительное в/в введение бактерицидных препаратов, причем их сывороточная концентрация должна не менее чем в 8 раз превышать МБК .

При остеомиелите опсонины и фагоциты плохо проникают в очаг инфекции; кроме того, в костных секвестрах, лишенных кровоснабжения, бактерии недоступны действию защитных факторов макроорганизма.

Хронический простатит исключительно плохо поддается лечению из-за того, что большинство антибактериальных средств не проходят через лишенные фенестр капилляры предстательной железы, особенно если нет острого воспаления. Только триметоприм и фторхинолоны , хорошо проникающие в ткань, эффективны при хроническом простатите.

Трудно поддаются лечению и внутриглазные инфекции , особенно эндофтальмит , так как из-за отсутствия фенестр в капиллярах сетчатки антибактериальные препараты плохо проникают в стекловидное тело даже при воспалении. В большинстве случаев эти препараты приходится вводить непосредственно в стекловидное тело.

Антибактериальные препараты плохо проникают и в абсцессы . Кроме того, там они частично инактивируются из-за кислой среды и разрушаются гидролизующими ферментами.

Наоборот, инфекция мочевых путей , особенно если она ограничивается циститом , поддается лечению относительно легко, так как в моче концентрация большинства антибактериальных препаратов выше, чем в крови.

Поскольку критический уровень препарата обычно определяют на основании его сывороточной концентрации, то и возбудитель, формально отнесенный к устойчивым, может оказаться чувствительным к высокой концентрации препарата в моче.

Чувствительность бактерий к мочевым антисептикам ( нитрофурантоину и метенамину ) определяют исходя из концентрации препаратов в моче.

Ссылки:

  • АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

Источник: http://medbiol.ru/medbiol/infect_har/000797ed.htm

Что такое гематоэнцефалический барьер? :

Гематоэнцефалический барьер присутствует у всех позвоночных. Он проходит между центральной нервной и кровеносной системами. Далее рассмотрим подробнее такой термин, как «гематоэнцефалический барьер»: что это такое, какие задачи он выполняет.

Исторические сведения

Первые свидетельства о том, что существует гематоэнцефалический барьер, были получены Паулем Эрлихом в 1885 году. Он выяснил, что краситель, введенный в кровоток крысы, попал во все ткани и органы, за исключением головного мозга.

Эрлих высказал предположение, что вещество не распространилось на мозговые ткани в процессе внутривенного введения из-за того, что не имело с ними родства. Этот вывод оказался неверным.

В 1909 году ученик Эрлиха, Гольдман, определил, что краситель синий трипановый не проникает при внутривенном введении в мозг, но окрашивает сплетение сосудов желудочков.

В 1913 году он продемонстрировал, что введенное контрастное вещество в спинномозговую жидкость лошади либо собаки распределяется по тканям спинного и головного мозга, но не затрагивает при этом периферические органы и системы. Основываясь на результатах опытов, Гольдман выдвинул предположение о том, что между кровью и мозгом существует препятствие, предотвращающее проникновение нейротоксических соединений.

Физиология человека

Головной мозг имеет вес, примерно равный 2% от массы всего тела. Потребление кислорода ЦНС находится в пределах 20% от общего объема, поступающего в организм. От прочих органов головной мозг отличается наименьшим запасом питательных соединений.

При помощи только анаэробного гликолиза обеспечивать свои энергетические потребности нервные клетки не в состоянии. При прекращении поступления крови в мозг через несколько секунд происходит потеря сознания, а спустя 10 минут гибнут нейроны.

Физиология человека устроена таким образом, что энергетические потребности мозговых структур обеспечиваются благодаря активному транспорту питательных соединений и кислорода сквозь ГЭБ. Кровеносные сосуды ЦНС обладают некоторыми структурно-функциональными особенностями.

Это отличает их от кровеносных сетей прочих систем и органов. Данные отличительные черты обеспечивают питание, поддержание гомеостаза и выведение продуктов жизнедеятельности.

Гематоэнцефалический барьер: физиология

Нормальная деятельность мозга возможна только в условиях биохимического и электролитного гомеостаза. Колебания содержания кальция в крови, рН и прочих показателей не должны оказывать влияние на состояние ткани нервов. Она также должна быть защищена от проникновения нейромедиаторов, циркулирующих в крови и способных изменить активность нейронов.

В мозг не должны попадать чужеродные агенты: патогенные микроорганизмы и ксенобиотики. Особенности строения ГЭБ способствуют тому, что он является и иммунологическим препятствием, поскольку непроницаем для большого количества антител, микроорганизмов и лейкоцитов. Нарушения в гематоэнцефалическом барьере могут спровоцировать поражения ЦНС.

Множество неврологических патологий косвенно либо напрямую связано с повреждением ГЭБ.

Структура

Каково строение гематоэнцефалического барьера? В качестве основного элемента выступают эндотелиальные клетки. Гематоэнцефалический барьер включает в себя также астроциты и перициты.

В церебральных сосудах присутствуют плотные контакты между эндотелиальными клетками. Промежутки между элементами ГЭБ меньше, чем в прочих тканях организма.

Эндотелиальные клетки, астроциты и перициты выступают в качестве структурной основы гематоэнцефалического барьера не только у людей, но и у большинства позвоночных.

Формирование

До конца ХХ века существовало мнение, что у новорожденных и эмбриона гематоэнцефалический барьер и его функции не развиты в полной мере. Такое достаточно широко распространенное мнение было обусловлено несколькими неудачными опытами.

В ходе экспериментов эмбрионам и взрослым животным вводились красители, связанные с белками, или прочие маркеры. Первые такие опыты были проведены в 1920 году. Вводимые эмбрионам маркеры распространялись по ткани головного и жидкости спинного мозга. У взрослых животных этого не наблюдалось.

В процессе проведения экспериментов были допущены некоторые ошибки. В частности, в одних опытах использовался слишком большой объем красителя, в других — было повышено осмотическое давление. В результате этого происходило частичное повреждение в сосудистой стенке, вследствие чего маркер распространялся по ткани мозга.

При правильной постановке опыта прохождения сквозь гематоэнцефалический барьер не отмечалось. В крови эмбриона в большом объеме присутствуют молекулы таких соединений, как трансферрин, альфа1-фетопротеин, альбумин.

Эти вещества не обнаруживаются, однако в межклеточном пространстве мозговой ткани, в эмбриональном эндотелии, выявлен транспортер Р-гликопротеин. Это, в свою очередь, свидетельствует о присутствии гематоэнцефалического барьера в пренатальном периоде.

Проницаемость

В процессе развития организма отмечается совершенствование ГЭБ. Для поляризованных небольших молекул, к примеру, сахарозы и инулина, проницаемость гематоэнцефалического барьера у новорожденного и эмбриона существенно выше, чем у взрослых.

Аналогичный эффект обнаружен и для ионов. Прохождение инсулина и аминокислот сквозь гематоэнцефалический барьер значительно ускорено. Это, вероятно, связано с большой потребностью растущего мозга.

Вместе с этим у эмбриона присутствует барьер между тканью и ликвором – «ремневые контакты» между элементами эпендимы.

Механизмы прохождения сквозь ГЭБ

Основных путей преодоления барьера существует два:

  • Гематогенный (главный). В этом случае вещества проходят с током крови сквозь капиллярные стенки.
  • Ликворный (дополнительный). В этом случае проникновение веществ осуществляется совместно с цереброспинальной жидкостью. Ликворный путь выступает в качестве промежуточного звена между глиальной (нервной) клеткой и кровью.

Легче всего сквозь гематоэнцефалический барьер проникнуть молекулам небольшого размера (кислороду, например) либо элементам, легко растворимым в липидных мембранных компонентах, располагающихся в глиальных клетках (этанол, к примеру).

За счет использования высокоспециализированных механизмов для преодоления гематоэнцефалического барьера через него проникают грибки, бактерии, вирусы.

К примеру, возбудители герпеса проходят через нервные клетки слабого организма и попадают в ЦНС.

Использование свойств ГЭБ в фармакологии

Современные эффективные медикаменты разрабатываются с учетом проницаемости гематоэнцефалического барьера. К примеру, фармпромышленность выпускает синтетические анальгетики на основе морфина. Но в отличие от него препараты не проходят сквозь ГЭБ. Благодаря этому медикаменты эффективно избавляют от боли, не делая при этом пациента морфинозависимым.

Существуют различные антибиотики, проникающие через гематоэнцефалический барьер. Многие из них считаются незаменимыми при лечении тех или иных инфекционных патологий. При этом необходимо помнить, что передозировка препаратами может спровоцировать серьезные осложнения – паралич и гибель нервов.

Читайте также:  После приема антибиотиков зуд во влагалище

В связи с этим специалисты крайне не рекомендуют самолечение антибиотиками.

Медикаменты, проходящие сквозь ГЭБ

Гематоэнцефалический барьер отличается избирательной проницаемостью. Так, некоторые из биологически активных соединений – катехоламины, к примеру, — не проходят ГЭБ. Тем не менее существуют небольшие области рядом с гипофизом, эпифизом и рядом участков гипоталамуса, где данные вещества могут проникнуть через гематоэнцефалический барьер.

Назначая лечение, врач учитывает особенности ГЭБ. К примеру, в практической гастроэнтерологии проницаемость барьера принимается во внимание в процессе оценки интенсивности побочного действия определенных медикаментов на органы пищеварения. В этом случае предпочтение стараются отдавать тем лекарствам, которые хуже проходят сквозь ГЭБ.

Что касается антибиотиков, то среди хорошо проникающих через барьер следует отметить препарат «Нифурател». Он известен также под названием «Макмирор». Хорошо преодолевают ГЭБ прокинетики первого поколения. К ним, в частности, относят такие средства, как «Бимарал», «Метоклопрамид». Активным веществом в них выступает бромоприд.

Хорошо проходят ГЭБ и препараты следующих поколений прокинетиков. Среди них можно назвать такие медикаменты, как «Мотилак», «Мотилиум». В них активное вещество – домперидон. Хуже проникают через гематоэнцефалический барьер такие препараты, как «Итомед» и «Ганатон». В них действующее вещество – итоприд.

Наилучшая степень прохождения через ГЭБ отмечается у таких медикаментов, как «Ампициллин» и «Цефазолин». Следует также сказать, что способность проникать через гематоэнцефалический барьер у жирорастворимых соединений выше, чем у водорастворимых.

Источник: https://www.syl.ru/article/170057/new_chto-takoe-gematoentsefalicheskiy-barer

Обходя гематоэнцефалический барьер

Все большее количество заболеваний ученые объясняют нарушением функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Его патологическая проницаемость развивается практически при всех видах патологии ЦНС.

С другой же стороны, для обеспечения проникновения некоторых препаратов в мозг преодоление ГЭБ становится первоочередной задачей.

Методики, позволяющие целенаправленно преодолевать защитный барьер между кровеносным руслом и мозговыми структурами, могут дать существенный толчок в терапии множества заболеваний.

В одном из своих знаменитых экспериментов с красителями ныне всем известный ученый Пауль Эрлих обнаружил в конце XIX века интересный феномен, который занимает умы ученых и по сей день: после введения в кровь подопытной мыши органического красителя, наблюдая в микроскоп клетки различных органов, в том числе и клетки, относящиеся к органам центральной нервной системы, Эрлих отметил, что краситель проник во все ткани, за исключением головного мозга. После того, как помощник ученого сделал инъекцию красителя непосредственно в мозг, наблюдаемая в микроскоп картина была прямо противоположна: вещество мозга было окрашено красителем в темный фиолетово-синий цвет, тогда как в клетках других органов красителя обнаружено не было. Из своих наблюдений Эрлих заключил, что между мозгом и системным кровотоком должен существовать некий барьер.

Через полвека после открытия Пауля Эрлиха, с появлением более мощных микроскопов, позволяющих наблюдать объекты с увеличением в 5000 раз большим, чем позволял микроскоп, используемый Эрлихом, удалось действительно идентифицировать гематоэнцефалический барьер.

Он кроется в стенках многокилометровой сети кровеносных сосудов, снабжающей каждую из сотни миллиардов нервных клеток человеческого мозга. Как и все кровеносные сосуды, сосуды головного мозга выстланы изнутри эндотелиальными клетками.

Однако эндотелиоциты, входящие в состав нейроваскулярной единицы головного мозга, прилегают друг к другу плотнее, чем на протяжении остального сосудистого русла. Межклеточные контакты между ними получили название „tight junctions“ (плотные контакты).

Возможность формирования компактного нефенестрированного монослоя, экспрессия высокоспециализированных транспортных молекул и белков клеточной адгезии позволяют эндотелиоцитам поддерживать низкий уровень трансцитоза.

Также эндотелий находится под действием регуляции со стороны перицитов, астроцитов, нейронов и молекул внеклеточного матрикса, что дает понять, что ГЭБ – это не просто слой эндотелиоцитов, а активный орган, включающий в себя разные типы клеток. Такое взаимодействие клеток, обеспечивающее барьерную функцию, препятствуя свободному перемещению жидкостей, макромолекул, ионов, объясняет, почему же ни краситель Пауля Эрлиха, ни некоторые лекарственные препараты не могут проникнуть из крови в ткани мозга.

Еще до того, как наличие ГЭБ стало явственным, врачи и ученые осознавали его значение. И вмешиваться в функционирование этого барьера считалось плохой идеей. Со временем это представление менялось, поскольку ГЭБ оказался высокоактивной структурой.

Клетки с обеих сторон барьера находятся в постоянном контакте, оказывая взаимное влияние друг на друга.

Разнообразные внутриклеточные молекулярные сигнальные пути определяют пропускную способность ГЭБ по отношению к разного типа молекулам (тут хотелось бы вспомнить сигнальный путь Wnt, координирующий множество процессов, связанных с дифференцировкой клеток, участвующий и в поддержании целостности ГЭБ).

Лейкоциты, например, долгое время считавшиеся слишком крупными клетками для проникновения через ГЭБ, на самом деле преодолевают его, осуществляя «иммунологический надзор».

Микроскопическая техника и сами микроскопы и сейчас не останавливаются в развитии, постоянно усложняются и открывают все больше возможностей для визуализации тонко устроенных структур живого организма.

Например, использование двухфотонного микроскопа позволяет наблюдать живую ткань коры головного мозга на глубине около 300 мкм, что и было осуществлено доктором медицинских наук Майкен Недергаард из университета Рочестера. Ею были проведены следующие манипуляции: часть черепа мыши была удалена, затем была произведена инъекция красителя в кровеносное русло, что и позволило наблюдать ГЭБ в действии в реальном времени. Исследовательнице удалось отследить, как отдельные клетки перемещались из кровотока через стенку капилляров – через тот самый слой эндотелиальных клеток, который еще буквально 20 лет назад считался для них непроницаемым.

До того же, как был сконструирован двухфотонный микроскоп, исследователи пользовались классическими методами: например, наблюдали через микроскоп мертвые клетки ткани, что давало не много объяснений касательно функционирования ГЭБ. Ценно же наблюдение работы ГЭБ в динамике.

В ряде экспериментов Недергаард и ее коллеги стимулировали определенную группу нервных клеток, с помощью чего была обнаружена невероятная динамичность ГЭБ: окружающие нейроны кровеносные сосуды расширялись при стимуляции нервных клеток, обеспечивая усиленный приток крови, поскольку стимулируемые нейроны начинали распространять потенциал действия; при снижении раздражающих импульсов сосуды сразу снова сужались. Также при оценке функций ГЭБ важно уделять внимание не только эндотелиоцитам, но и уже упомянутым астроцитам и перицитам, которые окружают сосуды и облегчают взаимодействие между кровью, эндотелием и нейронами. Не стоит недооценивать и циркулирующие вокруг клетки микроглии, поскольку дефекты их функций могут играть не последнюю роль в возникновении нейродегенеративных заболеваний, т.к. в этом случае ослабляется иммунная защита ГЭБ. При гибели эндотелиоцитов – по естественным причинам или вследствие повреждения – в гематоэнцефалическом барьере образуются «бреши», и эндотелиальные клетки не в состоянии сразу же закрыть данный участок, поскольку формирование плотных контактов требует времени. Значит, эндотелиоциты на этом участке должны быть временно замещены каким-то другим типом клеток. И именно клетки микроглии приходят на помощь, восстанавливая барьер, пока эндотелиальные клетки полностью не восстановятся. Это было показано в эксперименте командой доктора Недергаард, когда через 10-20 минут после повреждения капилляра головного мозга мыши лазерными лучами клетки микроглии заполнили повреждение. По этой причине, одна из гипотез, с помощью которой ученые пробуют объяснить возникновение нейродегенеративных заболеваний, – это нарушение функции микроглиальных клеток. Например, роль нарушений ГЭБ подтверждается в развитии атак рассеянного склероза: иммунные клетки в большом количестве мигрируют в ткани мозга, запуская синтез антител, атакующих миелин, вследствие чего разрушается миелиновая оболочка аксонов.

Патологическая проницаемость ГЭБ также играет роль в возникновении и течении эпилепсии. Уже достаточно давно известно, что эпилептические припадки связаны с преходящим нарушением целостности ГЭБ.

Правда, до недавнего времени считалось, что это последствие приступов эпилепсии, а не причина. Но с получением новых результатов исследований эта точка зрения постепенно изменилась.

Например, по данным лаборатории университета Амстердама, частота припадков у крыс повышалась соответственно открытию ГЭБ. Чем более выраженным было нарушение барьера, тем более вероятно у животных развивалась височная форма эпилепсии.

С этими данными коррелируют также результаты, полученные в Кливлендской клинике (США) при проведении испытаний на свиньях, а также на примере людей: в обоих случаях судорожные припадки происходили после открытия ГЭБ, но никогда — до этого.

Также ученые занимаются и взаимосвязью функционирования ГЭБ с болезнью Альцгеймера. К примеру, удалось идентифицировать два белка ГЭБ, которые, вероятно, играют роль в развитии данного заболевания.

Один из этих белков – RAGE – опосредует проникновение молекул бета-амилоида из крови в ткань головного мозга, а другой – LRP1 – транспортирует их наружу. Если равновесие в деятельности этих белков нарушается, формируются характерные амилоидные бляшки.

И хотя применение этих знаний для терапии еще только в будущем, есть дающие надежды результаты: на модели мышей удается предотвратить отложение бета-амилоида, заблокировав ген, ответственный за синтез RAGE-белков в эндотелиальных клетках.

Возможно, препараты, блокирующие белок RAGE, работа над созданием которых уже ведется, будут иметь сходный эффект и у человека.

Помимо проблемы восстановления целостности ГЭБ, другая проблема, связанная с его функционированием – это, как уже было сказано, переправление лекарственных препаратов через преграду между кровотоком и мозгом. Обмен веществ, осуществляемый через ГЭБ, подчиняется определенным правилам.

Чтобы пересечь барьер, вещество должно либо по массе не превышать 500 кДа (этому параметру соответствует большинство антидепрессивных, антипсихотических и снотворных средств), либо использовать естественные механизмы для перехода ГЭБ, как это делает, например, L-дофа, представляющая собой предшественник дофамина и транспортируемая через ГЭБ специальным переносчиком; либо вещество должно быть липофильным, поскольку аффинитет к жиросодержащим соединениям обеспечивает прохождение через базальную мембрану. 98% препаратов не выполняют и по одному из этих трех критериев, а значит, не могут реализовать свой фармакологический эффект в мозге. Вышеперечисленные критерии технологи безуспешно пытаются реализовать в ходе разработки лекарственных форм. Хотя жирорастворимые формы легко проникают через ГЭБ, некоторые из них тут же снова выводятся обратно в кровоток, другие застревают в толще мембраны, не достигая конечной цели. Кроме того, липофильность не является избирательным свойством мембран ГЭБ, а потому такие препараты могут практически без разбора проходить через мембраны клеток любых органов организма, что тоже, безусловно, минус.

Способы преодоления гемато-энцефалического барьера

Настоящим прорывом стало использование хирургического метода преодоления ГЭБ, разработанного нейрохирургом из Техасского университета в Далласе. Метод заключается во введении гиперосмолярного раствора маннита в ведущую к мозгу артерию.

За счет осмолярного воздействия (количество растворенного вещества в гиперосмолярном растворе маннита превышает таковое внутри эндотелиальных клеток, поэтому, по закону осмоса, вода перемещается в сторону большей концентрации растворенного вещества) эндотелиоциты теряют воду, сморщиваются, плотные контакты между ними разрываются, и образуется временный дефект в ГЭБ, позволяющий вводимым в ту же артерию препаратам проходить в ткань мозга. Такое временное открытие ГЭБ длится от 40 минут до 2-х часов, после чего происходит восстановление эндотелиоцитов и контактов между ними. Такая методика оказывается спасительной для пациентов с диагностированными опухолями головного мозга, когда опухоль хорошо откликается на химиотерапию, но только в том случае, пока химиотерапевтический препарат достигает ткани мозга и накапливается в зоне инфильтрации злокачественных клеток в необходимой концентрации.

Это только один из способов преодоления ГЭБ. Существуют не менее интересные способы, они обзорно представлены на схеме внизу. Надеюсь, ознакомившись с ними, кто-то захочет углубиться в тему, чтобы разобраться в возможностях манипуляций с гематоэнцефалическим барьером и тем, как именно контроль над его функционированием может помочь в борьбе с различными заболеваниями.

Источники:
Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology – полный текст статьи, выдержки из которой использовались в посте, об участии ГЭБ в развитии различных заболеваний и способы его преодоления J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016

Blood-Brain Barrier Opening – обзор способов открытия ГЭБ

Эндотелиальные прогениторные клетки в развитии и восстановлении церебрального эндотелия – о формировании и моделировании ГЭБ

Источник: http://old.medach.pro/clinical/pharm/bbb/

Ссылка на основную публикацию